Terytorium Bieszczad było w części zasiedlone już prawdopodobnie w pradziejach, o czym świadczą znaleziska archeologiczne pochodzące m.in. z okolic Leska, Zagórza, Czarnej (odkryto narzędzia kamienne), Stefkowej (znaleziono bransolety, naramienniki, miecze i inna broń), Radoszyc, a w Cisnej, Szczawnem i Kalnicy wykopano monety rzymskie.
Bieszczady czyli "Beschad alpes Poloniae" wymieniane są po raz pierwszy w 1269 r. w węgierskim dokumencie dotyczącym przebiegu granicznego grzbietu górskiego ponad Jaśliskami. Długosz nazywał je "Beyszkod". W XV i XVI w. używa się nazw Byesczad, Byeskad, Byesczadi czy Beskidy. Nazwy te zawsze oznaczały działy graniczne (w domyśle granica Polski i Węgier). Mianem Bieszczady określano dawniej znacznie większy obszar gór (lasy  królewskie i góry położone w grzbiecie granicznym. Dopiero w pierwszej połowie XX w. zaczęto używać nazwy Bieszczady w odniesieniu do konkretnej części Karpat.
Szły tędy wyprawy Celtów z zachodu i Scytów ze wschodu. Niejeden raz płonęły tu ludzkie osiedla. Jak pisze Nestor, w 981 r. Włodzimierz I zajął te okolice. Potem odebrał je Bolesław Chrobry. Ślady jego grodzisk można znaleźć w pobliżu Hoczwi, Szczawnego, Łupkowa i Rajskiego.
We wczesnym średniowieczu zamieszkiwała tu przypuszczalnie ludność z plemienia Chorwatów. Później Bieszczady znalazły się w zasięgu władztwa ruskiego i dopiero po zajęciu Rusi przez Kazimierza Wielkiego w 1340 r. zostały włączone w obręb państwa polskiego. Osadnictwo w szerszym zakresie rozpoczęło się rozwijać już w czasach średniowiecza, jednak na większą skalę zapoczątkowane zostało dopiero na przełomie XIV i XV w. Począwszy od połowy XV w. w górach zaczęły powstawać nowe osady lokowane na tzw. prawie wołoskim. Zakładała je pasterska ludność wołoska, która przywędrowała w te strony z południa Karpat. Wołosi będący do dziś bliżej nie określoną społecznością, stanowili konglomerat (połączenie) różnych narodowości, głównie rumuńskiej, ruskiej oraz bałkańskiej. Osadnictwo wołoskie wywarło decydujący wpływ na zaludnienie sporej części Bieszczad. Z niego wykształciły się później grupy etniczne górali ruskich - Łemków i Bojków, zamieszkujących niegdyś obszary górskie Beskidu Niskiego i Bieszczadów. Granica między nimi była bardzo płynna. Zasadniczo przebiegała przez Wołosań i Chryszczatę do Turzańska i Rzepedzi. Na wschód od tej linii mieszkali Bojkowie, a na zachód Łemkowie. Bojkowie nosili długie, wypuszczane na spodnie koszule, duże kapelusze z kresami opadającymi w dół, lniane białe zapaski, spódnice z samodziału i chustki wiązane na karku. Ludność łemkowska nosiła kapelusze słomiane z kresami do góry, niebieskie kamizelki, serdaki, kolorowe spódnice i chustki wiązane pod brodą. Obie grupy trudniły się pasterstwem i rolnictwem, z tym że pasterstwem zajmowali się głównie Bojkowie. Mieli oni między innymi piękną hodowlę wołów w pobliżu Halicza, handlowali końmi w Baligrodzie i Lutowiskach.
W Bieszczadach kwitło w minionych wiekach zbójnictwo. Gromadzili się tu zbiegowie z wsi pańszczyźnianych, ludzie uciekający przed wyrokami królewskich i magnackich trybunałów, pasterze miłujący ponad wszystko wolność i nie chcący się poddać żadnym zarządzeniom władz. Nazywano ich beskidnikami. Napadali karawany oraz podróżujące dwory. Największym z tych zbójników był Ołeksa Dowbusz, zwany popularnie Doboszem, działający w całych wschodnich Karpatach w pierwszej poł. XVIII w. Znane są także zjawiska innych beskidników - Rogaczki, Bronisza, Solinki, Czepca Zakliki, Jaworowskigo, Kardasza. Ich watahy napadały nawet na duże miejscowości. W XVIII w. udało im się zająć i spalić Smolnik, Solinkę, Szczerbanówkę, Komańczę, Wołosate, Cisną, Dołżycę, Ustrzyki Górne. Zagrażali nawet Sanokowi. Jeszcze przedtem, w XVII w. ruchy te łączyły się z powstaniem chłopskim Kostki Napierskiego na Podhalu i walką toczoną przez Bohdana Chmielnickiego, w której wzięli udział mieszkańcy wsi Wołosate.
Od czasów Kazimierza Wielkiego aż do rozbiorów, Bieszczady wchodziły w skład ziemi sanockiej. Aż do czasów ostatniej wojny życie tutejszej ludności było niezwykle proste. Powszechnym zajęciem była hodowla bydła i wołów, które później sprzedawane były na targach w Lutowiskach, Baligrodzie i Bukowsku, a także prymitywne rolnictwo. Wypalano węgiel drzewny, istniały dwie huty żelaza w Cisnej i Rabem. Od XIX wieku rozpoczęto masową eksploatację bieszczadzkich lasów oraz (na obrzeżach regionu) wydobycie ropy naftowej. Panowała ogólna bieda i zacofanie. Do czasów ostatniej wojny Bieszczady były zamieszkiwane przeważnie przez ludność narodowości ukraińskiej (Rusinów). Wśród Rusinów wyróżniały się dwie grupy etniczne - Łemkowie oraz Bojkowie. Były to grupy góralskie, które stworzyły osobliwą kulturę, zniszczoną niestety w czasie wojny i przesiedleń. Pozostałością ich kultury są nieliczne zagrody zwane chyżami, spotykane m.in. w Komańczy i Turzańsku oraz liczne cerkwie. Rusini wyznawali religię grekokatolicką, rzadziej prawosławną. Spotykało się także osady polskie i polsko-ukraińskie. W miasteczkach duży odsetek stanowiła ludność żydowska. W XIX w. przez góry przewinęli się tak znani pisarze jak A. Fredro, Z. Kaczkowski, W. Pol.
W czasie I Wojny Światowej na przełomie 1914/15 r. front dwukrotnie przeszedł przez Bieszczady. Szczególnie ciężkie walki toczyły się w rejonie Wysokiego Działu. Pozostały po nich zarośnięte już dziś cmentarze na Chryszczatej i Magurycznem. I wojna światowa spowodowała w Bieszczadach wiele zniszczeń. W 1931 r. 60 % mieszkańców Bieszczad nie umiało czytać ani pisać. W 1918r. doszło do kilku starć pomiędzy ukraińskimi oddziałami Semena Petlury a polską samoobroną. W 1932 r. wybuchło powstanie leskie. Chłopi, zmuszeni do bezpłatnej naprawy i budowy dróg w ramach akcji zwanej "świętem pracy", nie wytrzymali i 23 czerwca ruszyli na swoich prześladowców - policję. różnych komorników, sekwestratorów i, oczywiście, właścicieli ziemskich. Znów polała się krew.
Utrwalony przez wieki obraz Bieszczadów przerwała II wojna światowa. W 1939 r. teren Bieszczadów został podzielony pomiędzy dwa zaborcze państwa - hitlerowskie Niemcy i Związek Radziecki. Granicę ustalono wzdłuż linii Sanu. Stan ten utrzymywał się do 22 czerwca 1941 r. kiedy to całe góry znalazły się pod okupacją niemiecką. Działały tu także oddziały partyzantki AK, BCh oraz oddziały samoobrony i partyzantka sowiecka. W 1940 r. istniał tu stały szlak przerzutowy na Węgry. Po zakończeniu wojny granica między Polską a ZSRR prowadziła w części doliną Sanu, a potem skręcając na pn. wsch. przebiegała pomiędzy Leskiem a Ustrzykami Dolnymi. Dopiero w wyniku zamiany terenów w 1951 r. ustalony został jej obecny przebieg. W 1945 r. po obu stronach granicy rozpoczęto przemieszczanie ludności. W ramach akcji deportacyjnych przesiedlono około 135 tysięcy mieszkańców bieszczadzkiej ziemi (100 tys. na terytorium ZSRR, 35 tys. na północne obszary "ziem odzyskanych").
Z końcem 1944 r. wojska IV Frontu Ukraińskiego wyparły Niemców z terenu Bieszczadów, a już latem 1944 r. na terenie Bieszczadów, mordami ludności w Serednim Małym i Baligrodzie, zapoczątkowali swą zbrodniczą działalność nacjonaliści ukraińcy. Przez ponad trzy lata trwały tu zacięte walki pomiędzy oddziałami UPA a jednostkami wojska, milicji i WOP.
W czasie akcji "Wisła" (była to akcja specjalna jednostek WP i Korpusu Bezpieczeństwa Wewnętrznego przeprowadzona w 1947 w celu likwidacji oddziałów UPA w południowo-wschodniej Polsce, połączona z całkowitym wysiedleniem ludności ukraińskiej, głównie na Ziemie Zachodnie i Północne) pozostałą tu jeszcze ludność ukraińską przesiedlono na ziemie północne i zachodnie. W sumie w latach 1945-47 wysiedlono 134 000 osób. Olbrzymie połacie terenu zostały kompletnie wyludnione, dziesiątki wsi zniszczone. Rosjanie opuszczając w 1951 r. wschodnią część Bieszczadów (po korekcji granic) przesiedlili jej ludność w głąb ZSRR. Przez kilkanaście lat wiele osad świeciło pustkami, a pola zarastały lasem. Sporo z nich do dnia dzisiejszego nie powróciło do życia. W 1951 r. na terenach opuszczonych przez ZSRR osiedlano ludność z terenów lubelszczyzny, które znalazły się po drugiej stronie granicy. Dopiero w drugiej połowie lat pięćdziesiątych, życie zaczęło powracać w Bieszczady. Z różnych stron kraju zaczęli napływać osadnicy od nowa zaludniając opustoszałe wsie. Z biegiem lat odbudowano Wetlinę, Ustrzyki Górne, Stuposiany i dziesiątki innych osiedli. W tym czasie podejmowano próby przywrócenia życia i aktywizacji gospodarczej regionu. Wybudowano stosunkowo dobrą sieć dróg, (w roku 1962 oddano do użytku dużą obwodnicę bieszczadzką: Lesko - Cisna - Ustrzyki Górne - Ustrzyki Dolne - Lesko, a w latach sześćdziesiątych także drogę Hoczew - Czarna, drogę Zagórz - Komańcza), dziesiątki osad leśnych, zakłady drzewne w Rzepedzi, zapory wodne na Sanie w Myczkowcach (2 km²) i Solinie (długość zapory 664 m, wysokość 82 m, największy polski zbiornik retencyjny - pow. 21,05 km² i poj. 474 mln m³ wody; na terenach zalanych mieszkało 3000 osób). Przy zaporze powstała hydroelektrownia posiadająca 4 turbiny o łącznej mocy 120 MW (obecnie 200MW). U wejścia na koronę zapory tablica poświęcona pamięci prof. Karola Pomianowskiego (1874 - 1948), pioniera hydroenergetyki polskiej, pomysłodawcy budowy solińskiej kaskady. Przy niskim poziomie wody widać pozostałości dawnych osad, np: w 1995 r. kiedy poziom wody był 10 m niższy niż zazwyczaj widać było cmentarz i kości. Jezioro Solińskie zwane również "bieszczadzkim morzem" wydatnie wzbogaciło walory turystyczne regionu, stanowi doskonały akwen wodny dla żeglarstwa i rybołówstwa. Najgłębszym miejscem zalewu jest zatoka Nelsona. Jej głębokość sięga nawet 50 m. Jest to zarówno jedno z najbardziej nieszczęśliwych miejsc na zalewie, gdyż jest tu najwięcej utonięć. Największą wyspą (45 ha) na zalewie jest Wyspa Energetyka. Jest to pozostałość po przysiółku Paraszczakówka, przysiółku Polańczyka. Ze stałym lądem łączy ją prom (cena biletu w 2004r. wynosiła 3zł. od osoby). Pomiędzy Wyspą Skalistą a Zatoką Teleśnicką biegła kiedyś granica polsko - radziecka. Była tu także wieś Teleśnica, a pomiędzy stałym lądem a zatoką była cerkiew i cmentarz używany przez jakieś 500 lat. Jest to miejsce niejako szczególne. W pobliżu jest Półwysep Brossa, jednego z bieszczadzkich samotników, a dalej Zatoka Henryka Wiktoriniego człowieka, który chyba jako pierwszy osadnik osiedlił się nad Zalewem Solińskim.
Intensywnie eksploatowano bieszczadzkie lasy, próbowano rozwijać rolnictwo zakładając wielkie gospodarstwa rolne (PGR-y). W latach pięćdziesiątych wytyczono pierwszy szlak turystyczny, rozpoczęto organizację schronisk turystycznych. Później powstało wiele zakładowych ośrodków wypoczynkowych, pensjonatów, hoteli, schronisk PTTK, a ostatnio gospodarstw agroturystycznych.
Obszar Bieszczadów zamieszkuje około 60 000 mieszkańców (dane 1997 r.), a gęstość zaludnienia należy do najniższych w kraju (2-4 os./km²). W większości jest to ludność napływowa, rdzennych mieszkańców jest stosunkowo niewiele. Nie ma dawniejszych ruskich górali - Bojków. Jedynie w Komańczy, Szczawnem, Turzańsku i kilku innych miejscowościach żyje nieco ludności narodowości ukraińskiej - Łemków.
Podstawowe źródło utrzymania tutejszej ludności stanowi rolnictwo i leśnictwo, sporo osób znajduje zatrudnienie w handlu i usługach, a także w turystyce (rozwijające się gospodarstwa agroturystyczne). W miastach i niektórych wioskach istnieje drobny przemysł i różne przedsiębiorstwa. Największe bogactwo mineralne Karpat - ropa naftowa została już w Bieszczadach wyczerpana, funkcjonuje jedynie niewielka kopalnia w Czarnej. Sporadycznie eksploatuje się surowce skalne, głównie piaskowiec w ok. Rabego, Nasicznego, w pasmie Ostrego koło Lutowisk i w Bóbrce koło Myczkowców. Interesującym lecz nie wykorzystanym bogactwem są wody mineralne zwłaszcza szczawy i solanki w rejonie Komańczy, Szczawnego, Baligrodu (wody siarczkowe) i Polańczyka. Istnieją zakłady przemysłu drzewnego w Rzepedzi. Na rozwiązanie czeka problem wielkich gospodarstw rolnych, upadłych lub chylących się ku upadkowi. Zbieraczy minerałów mogą zainteresować kwarce górskie (tzw. diamenty marmorskie) oraz minerały arsenu i żelaza w okolicy Rabego.
Administracyjnie region Bieszczadów znajduje się na terenie województwa podkarpackiego. Obejmuje częściowo trzy powiaty (z siedzibami w Sanoku, Lesku i Ustrzykach Dolnych) oraz 10 gmin, których siedziby znajdują się w Komańczy (pow. sanocki), Olszanicy, Solinie, Baligrodzie, Cisnej (pow. leski), Czarnej i Lutowiskach (pow. bieszczadzki).